In 1962 zit de Italiaans-Amerikaanse uitsmijter Tony Lip tijdelijk zonder werk als zijn nachtclub een paar maanden dicht gaat. Hij wordt in dienst genomen als de chauffeur en lijfwacht van de beroemde Afrikaans-Amerikaanse pianist Don Shirley. Samen reizen ze op concerttournee door de Zuidelijke Verenigde Staten, waar ze meermaals geconfronteerd worden met racisme en hun tegengestelde persoonlijkheden.

De titel van de film verwijst naar The Negro Motorist Green-Book, een reisgids door Victor Hugo Green uit de periode van de racistische Jim Crow-wetten. Deze wetten werden ook wel de segregariewetten genoemd en zorgden er op deelstaat niveau vooral in de Zuidelijke Staten o.a. voor dat zwarte en blanke burgers gescheiden bleven in publieke instellingen.